明武宗驾崩，无子嗣，内阁首辅杨廷和依兄终弟及的祖制，立武宗的堂弟、兴献王之子朱厚熜为帝，即明世宗（嘉靖）。
新帝即位后，立刻想追封自己的生父兴献王为皇帝，生母为皇太后，但这违背了儒家礼法，他作为武宗的继承人，理应尊武宗的父亲明孝宗为皇考父亲，而自己的生父只能称皇叔考。
这就是大礼议之争。
以杨廷和为首的绝大多数朝臣坚决反对嘉靖帝的做法，维护礼法，杨慎也坚定地站在父亲一边，杨廷和因多次抗争无效，辞官归乡。
嘉靖三年，嘉靖强行下旨，尊其生父为皇考，消息传出，群情激愤。杨慎（时任翰林修撰）悲愤地说：
“国家养士一百五十年，仗节死义，正在今日！”
他联合了包括王元正、何孟春在内的二百多名官员，畔伏阙痛哭，声震宫阙，以这种极端的方式向皇帝死谏。
嘉靖皇帝勃然大怒，下令锦衣卫逮捕带头的官员，杨慎被两次廷杖，被打得死去活来，几乎毙命。
之后，他被削去所有官职，判处永远充军，发配到当时极其荒凉、瘴疠横行的云南永昌卫。
从此，他永远离开了政治中心，开始了长达三十五年的流放生涯，嘉靖对他恨之入骨，终生不曾赦免他，在此后的几十年里，每次大赦天下，嘉靖都会特意加上一句杨慎除外。
